�鶹��

Rystende hænder og stive, langsomme bevægelser er nogle af de mest velkendte symptomer på Parkinsons sygdom. Fordi de er de mest synlige. Og de motoriske symptomer er da også afgørende, når neurologen stiller diagnosen. Men på det tidspunkt er omkring halvdelen af de dopaminproducerende celler i hjernen allerede gået til. Sygdommen begynder nemlig flere år tidligere med proteinophobninger, som lader til at sprede sig via vagusnerven fra tarmen til hjernen hos nogle patienter, eller fra næsen og ind i hjernen hos andre. Det har overlæge og klinisk professor i nuklearmedicin ved Aarhus Universitet Per Borghammer beskrevet i en hypotese ”brain-first vs. body-first”. 

Nu har Per Borghammer sammen med sit team og et internationalt hold af forskere under- og udbygget hypotesen med afgørende nye opdagelser i et studie, som netop er publiceret i tidsskriftet Nature Neuroscience.

Forskerne har analyseret to store datasæt fra afdøde personers hjerner, og viser ved hjælp af kunstig intelligens noget helt nyt: at der findes tre varianter af sygdommen. 

Desuden har de opdaget nyt om nervesystemernes rolle i spredningen af sygdommen. Og endelig, at der er proteinophobninger i perifere organer som hjerte, tarm og binyrer, længe før diagnosen stilles i ”body-first”, mens brain-first først involverer de perifere organer efter diagnosetidspunktet.

Opdagelserne har blandt andet betydning for muligheden for at stille en tidlig diagnose den dag, hvor en cellebevarende behandling er tilgængelig. 

Sygdom i voldsom vækst 

Parkinsons sygdom er den hurtigst voksende neurologiske sygdom i verden, blandt andet fordi store dele af verdens befolkninger bliver ældre. Omkring 10 millioner er ramt på verdensplan, og dobbelt så mange i dag som for 25 år siden. I Danmark lever lige nu omkring 12.000 mennesker med diagnosen, og det tal ventes at stige til 20.000 i 2040.

Karakteristisk for Parkinsons sygdom og i øvrigt også for ”Lewy Body demens”, er proteinophobninger i nervecellerne, såkaldte Lewy legemer. Sygdommene kaldes derfor for Lewy Body sygdom. Proteinophobningerne, som især består af proteinet alpha-synuclein, ødelægger cellernes funktion. 

Per Borghammer har i mange år forsket i Parkinsons sygdom og navnlig proteinophobningerne, og hvordan de spreder sig som en steppebrand igennem kroppen. 

I 2019 præsenterede han den nævnte hypotese ”brain-first vs. body-first”, som han siden har underbygget i flere studier. På den baggrund modtog han i 2021 et LF Professorship. Og nu har han altså afdækket ny viden om sygdommen.

”Jeg har i flere år haft en ide om, at det såkaldt sympatiske nervesystem spiller en rolle i spredning af Lewy legemer, fordi spredningen hos body-first-patienter er meget forskellig,” fortæller Per Borghammer om baggrunden for studiet. 

Det parasympatiske nervesystem sender signaler om hvile og restituering ud i kroppen via vagusnerven, mens det sympatiske, også kaldet sympatikus, sender signaler om ”kæmp eller flygt” igennem en række nerveknuder, som løber på hver side af rygsøjlen. 

Vagus er en kranienerve, og har direkte forbindelse til hjernen, mens sympatikus har forbindelse til hjernen via rygmarven. 

”De sidste fem år har jeg forsøgt at vise, at sympatikus er lige så vigtig som vagus i spredning af sygdommen. Vi har også skrevet flere artikler om det, men har haft lidt svært ved at råbe vores kollegaer op,” siger Per Borghammer. 

Derfor fik han den ide at undersøge datasæt om afdødes hjerner og andre organer for spor af Lewy legemer.  

”Hvis vi kunne finde patienter med meget tidlige tegn på sygdom, og som kun havde tegn på sygdom i det sympatiske nervesystem, men ikke i vagus, så ville det være et stærkt argument for, at sympatikus spiller en rolle,” forklarer han. 

Det lykkedes – og mere end det. 

173 japanske hjerner og en kunstig intelligens

Per Borghammer ville undersøge udbredelsen af proteinophobninger fra de allertidligste stadier af sygdommen, og ledte derfor efter cases med meget begrænset udbredelse af proteinophobning. Det fandt han i en Japansk hjernebank. Studiet tog afsæt i data om hjernevæv fra 173 afdøde japanere, hvoraf kun 44 havde fået en Parkinson diagnose, inden de døde, men alle havde Lewy legemer i nervesystemerne.

Casene blev delt i otte kategorier alt efter udbredelsen af protein-ophobninger fra de tidligste tilfælde med Lewy legemer i en til to områder til de sværeste og dermed seneste tilfælde med proteinophobning i 15-16 områder. De blev også opdelt i brain-first og body-first.

Forskerne undersøgte nu spredningen af sygdommen i 16 forskellige anatomiske områder, inklusive sympatikus og fire organer uden for centralnervesystemet: Hjerte, binyre, spiserør og hud.

Studierne blev udført i samarbejde med forskere fra Sverige, USA, Japan og England, og ved hjælp af kunstig intelligens. 

Førsteforfatterene på studiet Katrine Andersen og Anushree Krishnamurthy implementerede den kunstige intelligens, SuStaIn, som uden yderligere input end data og ved hjælp af mønstergenkendelse kan spotte, hvor sygdommen begynder, og hvordan den spreder sig.

Parkinson uden for hjernen 

Af de 173 cases var 51 pct. ”brain first”, resten ”body first” – helt i overensstemmelse med, hvad Per Borghammer har fundet i tidligere studier. Så det fund understøtter hans hypotese. 

Den kunstige intelligens bekræftede også professorens teori om, at sympatikus udgør endnu en sprednings-rute for proteinophobninger. 

”Blandt de 49% ”body-first” går ca. halvdelen først gennem vagus, imens den anden først spreder sig gennem sympatikus. Det er fuldstændig nyt. Det er der ingen, der har postuleret før,” siger Per Borghammer. 

Betydningen af sympatikus blev bekræftet i en analyse af et engelsk datasæt med hjernedata fra 129 patienter. 

”Vi taler altså om en Parkinson-sygdom, som kun er til stede uden for hjernen i det tidligste stadie. På et eller andet tidspunkt får den fat i vagus, og så spreder den sig ind i hjernen, og resten af forløbet er egentlig som det plejer at være. Det betyder, at vi inden for Parkinson-forskningen ikke kan tale om vagus uden også at tale om sympatikus.”

Det viste sig også, at de tre forskellige ruter hang sammen med forskellige manifestationer af sygdommen. 

Alle med Body-first havde tidlige tegn på sygdom i perifere organer. 

Body-first via sympatikus havde proteinophobninger i perifere organer, især i hjertet og binyrerne, lidt tidligere end body-first via vagus. 

Og nok så overraskende havde brain-first ingen eller kun minimale tegn på sygdom i alle stadier af sygdommen op til diagnosetidspunktet.  

Sår tvivl om metoder til tidlig diagnostik

At brain-first ikke viste tydelige tegn på sygdom i organerne før omkring diagnosetidspunktet, sår tvivl om effekten af nye diagnostiske metoder, som bygger på at identificere sygelige proteinophobninger i tarm, hud, blod og spinalvæske.

”Metoder til tidlig diagnostik er en kæmpe revolution i vores felt. Vi har en test nu, hvor det er muligt at stille en Parkinsons diagnose ud fra en hudbiopsi, som er 90-95% korrekt. Vi ved at testen virker for dem, der har diagnosen, og der er store forventninger til, at den og andre nye diagnostiske metoder også kan afsløre sygdommen 10 år tidligere,” forklarer Per Borghammer. 

”Men vores nye forskning viser, at i en sådan test vil brain-first formentligt give et negativt resultat, fordi der nærmest ikke er Lewy legemer i perifere organer inden diagnosetidspunktet. Så vi skal tilbage til tegnebrættet og finde ud af, hvordan vi så kan finde brain-first patienter i fremtiden.”

Fra afdøde til klinikken 

Per Borghammer er allerede ude over stepperne med at følge op på studiet. 

”Nu har vi en model, baseret på afdøde. Så nu skal vi tilbage til klinikken og med de her nye briller skal vi med forskellige skanninger af patienter undersøge, om det faktisk passer, at der er en sympatikus og en parasympatisk variant.” 

Den nye viden om den tidlige sygdomsudvikling er et skridt på vejen til bedre at forstå sygdomme med Lewy-legemer, som endnu rummer mange ubesvarede spørgsmål. Og Per Borghammer har et klart sigte med at afdække mekanismerne bag sygdommen:

”I fremtiden skal vi blive bedre til at behandle patienter mere individuelt. Og jo mere vi ved om variationer i sygdommene, som dem vi her har vist, desto bedre forudsætninger har vi for at udvikle nye individualiserede behandlingsformer eller måder helt at forhindre sygdommene på."